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Gullo
L, Migliori M, Oláh A, et al. Acute Pancreatitis in Five European
Countries: Etiology and Mortality. Pancreas, 2002,24:223-227.
近年来，急性胰腺炎的诊断和治疗有了很大进展，使该病的病残率和死亡率显著下降。但是，急性胰腺炎的病因以及死亡率与病因的关系仍知之甚少。本文目的是为了对欧洲急性胰腺炎的病因和死亡率做更进一步的了解。1990年1月到1994年12月，从五个欧洲国家收集1,068例急性胰腺炎住院病人，按标准方法收集每一病例的资料。1,068例病人中，692例为男性，376例为女性，平均年龄为52.8岁（10岁-95岁）；589例为水肿性胰腺炎，479例为坏死性胰腺炎；胆石(37.1%)和酒精(41.0%)是最主要的发病因素。在德国，胆石和酒精的频率相近，分别为34.9%和37.9%；在匈牙利，酒精超过胆石，分别占60.7%和24.0%；在法国，酒精稍多于胆石，分别为38.5%和24.6%；在希腊和意大利则胆石明显超过酒精，分别为71.4%对6.0%和60.3%对13.2%，与其他三国相比，差异显著(p<0.01)。83例(7.8%)死于急性胰腺炎，77例(16.1%)为坏死性病变，6例(1.0%)为水肿性胰腺炎。在不同病因组之间，死亡率差别不显著，且死亡率和年龄无关。
结论：胆石和酒精二者是北欧国家的主要病因，南欧国家则以胆石为主要原因。坏死性胰腺炎的死亡率较高，各病因组之间差别不大；年龄和死亡率之间亦无联系。
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| 2.高甘油三酯血症导致的急性胰腺炎病人的长期随访 |
Athyros VG, Giouleme OI, Nikolaidis NL, et al . Long-term follow-up
of patients with acute hypertriglyceridemia-induced pancreatitis.
J Clin Gastroenterol, 2002 Apr,34(4):472-5.
急性胰腺炎(AP)是高甘油三酯血症(HTG)的一个能危及生命的急性并发症。严重高甘油三酯血症可能是原发的，也可能是继发于酗酒、糖尿病、妊娠和药物应用。本文前瞻性研究预防高甘油三酯血症导致的急性胰腺炎病人的复发，总共17例病人，平均随访时间为42个月。在为期6年的研究期中，高甘油三酯血症导致的急性胰腺炎病人占所有胰腺炎病人(n=246)的6.9%。8例为家族性高甘油三酯血症，5例为没有得到良好控制的糖尿病人，2例为药物所致（1例为他莫昔芬，1例为氟伐他汀），1例为家族性高乳糜微粒血症(HCM)，1例为妊娠期高脂血症。病人在胰腺炎急性期接受标准治疗。随后除1例家族性高乳糜微粒血症(HCM)病人采用特殊饮食（脂肪来源为中链脂肪酸）和大剂量阿西莫司外，应用大剂量的苯氧乙酸类或苯氧乙酸类加阿西莫司来控制高甘油三酯血症，1例病人在胰腺炎急性期合并急性呼吸窘迫综合征而死亡。在随访期间，除1例由于中断饮食和药物治疗而有复发外，维持治疗获得成功。
结论：对高甘油三酯血症病人，应用适当的饮食和药物治疗，包括调整剂量，能有效预防高甘油三酯血症导致的急性胰腺炎的复发。
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| 3.不同时间间隔的血浆滤过对重症急性胰腺炎预后的影响
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Mao EQ, Tang YQ，Zhang SD. Effects of time interval for hemofiltration
on the prognosis of severe acute pancreatitis. World J gastroenterol,
2003,9(2):373-6.
目的：评价不同时间间隔的血浆滤过(HF)对重症急性胰腺炎（SAP）预后的影响。
方法：根据Atlanta评分法,共有36名重症急性胰腺炎患者参加了本次实验。他们被随机分入短期静脉-静脉HF组（SVVH，第一组20人）和长期静脉-静脉HF组（LVVH，第二组16人）。在第一组中，SVVH在患者腹部体征消失，心率低于90次/分、呼吸频率低于20次/分时即停止。LVVH期间，当第二组患者心率超过90次/分、呼吸频率低于20次/分时，则停止血浆滤过。两组血浆滤过除了时间间隔不同之外，其它的参数均一致。我们对2组的保守治疗治愈率、存活率、住院费用及住院时间进行了观察。
结果：第一组的HF时间间隔为3.81±1.3hr，显著低于第二组的9.38±2.9hr，（p<0.01）。治愈率第一组为90%，明显高于第二组的56.3%，（p<0.05）。第一组的住院费用仅为人民币56600±56400元，大大低于第二组的137000±105000元，(p<0.05)。第一组95%的存活率高于第二组81.3%的存活率，(p<0.25)。住院时间第一组为44.3±41天，低于第二组的55.2±39.3天，(p<0.2)。所以延长血液滤过的时间间隔并不能改善SAP的预后，相反会产生一些不良结果。
结论：LVVH治疗不能进一步改善SAP患者的预后。血液滤过的时间间隔在血浆滤过治疗早期SAP患者中有重要意义。目前认为，SVVH优于LVVH，而LVVH在早期SAP（72小时内）治疗中优于CVVH。
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Zhao G, Wang CY, Wang F, et al. Clinical
study on nutrition support in patients with severe acute pancreatitis.
World J Gastroenterol, 2003,9(9):2105-8.
目的：研究营养支持治疗对急性胰腺炎作用。
方法：共96例胰腺炎患者随机分为对照组和治疗组。前组通过中心静脉注射接受全胃肠外营养（TPN），而后组按疾病不同阶段分别应用胃肠外营养（PN）及肠内营养（EN）治疗。实验过程中监控营养状况，急性期反应，胰腺损伤，肠粘膜通透性及免疫功能。
结果：治疗组相对于对照组体重与前白蛋白浓度有所增加，但白蛋白浓度无显著性差异。APACHEII评分在治疗第7天后下降，而对照组该评分在第11天开始下降。TNF-α、IL-6、血清CRP浓度在治疗组中也比对照组更早下降（治疗组于第4天，对照组于第7天下降）。对照组与治疗组的胰腺损伤无明显差异。治疗组内毒素浓度和尿乳果糖/甘露醇比率没有改变，但对照组中该指标显著升高。相对于治疗组，对照组中CD4:CD8
T细胞比率及IgG浓度显著降低。
结论：相比于TPN，EN和PN联合治疗可明显改善营养状况，缓和急性期反应。而且治疗组更好地保护了肠粘膜的完整性和免疫功能。另一方面，EN并不刺激胰腺外分泌，避免了胰腺炎症的加重。所以EN和PN的适当应用对急性胰腺炎患者似乎更为有效。
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| 5.急性胆源性胰腺炎主胰管经胰泌素刺激后行磁共振胆胰管造影术后的形态学改变 |
Pareja E, Artigues E, Mir J, et al . Main pancreatic duct: morphlogy
after acute biliary pancreatitis with magnetic resonance cholangiopancreatography
after secretin stimulation. Rev Esp Enferm Dig, 2003,95(6):395-400.
目的：评价急性胆源性胰腺炎后行磁共振胆管胰腺造影术是否导致胰腺形态改变以及糜蛋白酶刺激是否影响胰腺显影。
方法：对40例（25例女性，15例男性）急性胆源性胰腺炎病人，（其中27例为轻型，13例为重型）进行前瞻性和序贯性研究。所有病人均进行胆囊切除术，但无胰腺功能改变。胰腺炎病人发病后5年和对照组病人均进行磁共振胆道胰腺造影术来观察胰腺和主胰管形态是否改变。并对16例胰管显影不全或缺如的病人给予胰泌素，在胰泌素刺激前后分别观察和比较胰管形态。
结果：治疗组和对照组主胰管长度和直径有明显差别，60%病人完全显影。胰泌素刺激后的病人胰管全部显影。对给予胰泌素刺激前后胰管长度和直径的比较统计分析显示有明显差别。
结论：急性胆源性胰腺炎导致的胰腺形态学改变认为是斑痕损伤所致，但并不导致慢性胰腺炎。胰泌素刺激可改善主胰管的显影。
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| 6.与经典的Whipple方法比较，保留十二指肠的胰头切除术对慢性胰腺炎的治疗更有效
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Witzigmann H, Max D, Uhlmann D, et al . Outcome after duodenum-preserving
pancreatic head resection is improved compared with classic Whipple
procedure in the treatment of chronic pancreatitis. Surgery, 2003,134(1):53-62.
背景：对于慢性胰腺炎手术治疗，保留十二指肠的术式是否优于胰十二指肠切除目前尚未达成一致意见。本前瞻性研究旨对所选的慢性胰腺炎病人行经典的胰头十二指肠切除术(PD)和十二指肠保留的胰头切除术(DPPHR)后，进行疗效比较。
方法：此项前瞻性非随机对照研究的入选对象为病变主要位于胰头部位且伴有严重疼痛的慢性胰腺炎病人70例。其中38例行十二指肠保留的胰头切除术，对怀疑可能恶变的32例病人行经典的胰头十二指肠切除术。用多维的心理测验问卷调查表评估病人的生活质量，并与普通德国人群问卷调查表比较。用疼痛发作的频率、止痛剂疗效和自我疼痛评估分值来评价病人疼痛强度。并对内、外分泌功能和包括口服葡萄糖耐量试验、粪便弹力蛋白酶、大便次数、和体重指数等营养状况进行评价。平均随访时间为34个月。
结果：两组研究对象除了年龄差别(p=0.04)、肿瘤标记物CA19-9(p=0.02)、怀疑恶变参数不同外，其它临床特点大体相同。两组病人没有临床死亡。PD（经典的胰头十二指肠切除术）组发病率为19%，DPPHR（十二指肠保留的胰头切除术）组为8%(p=.60)。PD组平均住院日比DPPHR组长(19天比15天，p=.04)。邻近器官并发症发生率PD组为100%，而DPPHR组为97%。DPPHR组病人自我评价的术后疼痛强度明显较PD组低(p<.001)，但疼痛频率(p=.27)和药物疗效(p=.43)两组无明显差别。术后症状和功能量表DPPHR组明显好于PD组并接近于普通德国人群。关于内、外分泌功能两组无明显差异。术后体重指数增加DPPHR组明显高于PD组。
结论：对慢性胰腺炎病人，DPPHR治疗在改善病人生活质量、病人自我评价疼痛强度、营养状况和平均住院日等方面优于PD治疗。
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| 7.慢性胰腺炎：病因、病理、诊断及治疗
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Strate T, Knoefel WT, Yekebas
E, et al. Chronic pancreatitis: etiology, pathology, diagnosis and
treatment. Int J Colorectal Dis, 2003 Mar,18(2):97-106.
背景及目的：这篇综述讨论了当前有关慢性胰腺炎的病因、病理、诊断及治疗的观念。治疗慢性胰腺炎并发症仍面临巨大的挑战。 与人际和社会影响有关的持续大量饮酒仍然是慢性胰腺炎最主要的诱发因素。
这类病人最痛苦的症状就是疼痛，这使得许多病人在就医之前就出现了乱用镇痛药的情况。胰头增大的发展（慢性胰腺炎发病的起博点）与疼痛和潜在的器官并发症如胆总管狭窄或幽门高压同时发生。是何种因素触发了胰头增大还不是很清楚，特别是什么因素触发了生长因子导致病情进一步的发展。疼痛最可能和器官高压及实质性改变两者有关。现在的治疗观念目的在于减缓疼痛及治疗器官的并发症，同时最大限度的保留有功能的组织以避免胰腺内外功能的减退。
如今理想的治疗方案似乎是根据病人个体情况进行胰头切除术并有选择的行胰体尾的排脓术。
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| 8.局部进展胰腺癌患者放疗联合每周两次吉西他滨与顺铂化疗的一期研究
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Martenson JA, Vigliotti AP,
Pitot HC,et al. A phase I study of radiation therapy and twice-weekly
gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced pancreatic
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003,55(5):1305-10.
目的：体外研究表明低剂量吉西他滨使肿瘤细胞对放疗增敏，该效应可在药物使用后维持48小时。顺铂亦为放疗增敏剂，并与吉西他滨在一些体外肿瘤体系中具协同作用。吉西他滨的放射增敏特性理论上可通过每周两次的方案运用于临床。该研究评估了放疗、吉西他滨和顺铂联合治疗对胰腺癌患者的毒性。
方法与材料：局部进展胰腺癌或胃癌患者为符合条件的实验对象。放疗(总量50.4 Gy分为28次)期间每周给予两次吉西他滨和顺铂化疗，持续三周。吉西他滨起始剂量为5mg/m2，静脉注射。顺铂起始剂量也为5mg/m2。根据标准一期研究设计，化疗剂量每3到6个病人逐渐上升。
结果：按照该方法治疗可24小时评价胰腺癌患者。2名患者出现3度粒细胞减少，2名出现3度血小板减少，1名出现4度淋巴细胞减少。化疗剂量与血液学毒性间无明确关系。最普通的3到4度非血液学毒性反应是呕吐（7名患者）和恶心（7名患者）。剂量限制性毒性表现为4度恶心和呕吐，发生于6级剂量组（吉西他滨45mg/m2静脉注射，顺铂10mg/m2静脉注射）3名患者中的2名。5级剂量（吉西他滨30mg/m2静脉注射，顺铂10mg/m2静脉注射）治疗的6名患者未出现剂量限制性毒性反应。
结论：吉西他滨30mg/m2静脉注射每周两次，顺铂10mg/m2静脉注射每周两次可与放疗(总量50.4
Gy分为28次)联合应用，毒性反应在可接受范围内。
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| 9.化放疗在胰腺癌治疗中是否具有作用
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Pasetto LM, Jirillo A, Stefani M, et al. Is there a role for chemoradiotherapy
in the treatment of pancreatic carcinoma? Anticancer Res, 2003,23(3C):2805-13.
在美国，胰腺腺癌在肿瘤相关死因中占第五位。尽管外科治疗有所进步，大约80%仅以外科治疗的局部胰腺癌患者死于再发和转移。因此，改变再发模式提高胰腺癌患者存活率的努力目前集中于术前或术后全身治疗和放射的实施。术后辅助治疗显示可以提高中位数生存时间。
采用术前途径可减少整体治疗时间，使更大比例的患者接受治疗的所有部分，使疾病快速进展的患者减少外科副作用。该文调查了胰腺癌临床实验设计的相关因素，并综述了现有的数据。
这些数据支持为潜在可切除肿瘤进行辅助治疗和新辅助治疗，在进展肿瘤中运用放化疗。
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| 10.用磁共振胰胆管造影术（MRCP）和内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）评价恶性梗阻性黄疸的远端损害的对比研究
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Di Cesare E, Puglielli E, Michelini O, et al. Malignant obstructive
jaundice: comparison of MRCP and ERCP in the evaluation of distal
lesions. Radiol Med, 2003,105(5-6):445-53.
目的：比较MRCP和ERCP在诊断远端胆总管恶性狭窄时精确性。
材料和方法：21例临床怀疑远端胆管和胰头部的恶性病变的病人（男性12例，女性9例，平均年龄为62岁）进行普通MR的评价和诊断性MRCP，然后进行诊断性的ERCP，如果可能则用ERCP进行治疗。所获ERCP和MRCP的图像由两名专家盲法评价，包括肿瘤是否存在，位置，信号特点和肿瘤在局部的扩展。以21例病人在ERCP和外科手术时刷检或活检所提供组织学检查作为标准的参考。
结果：MRCP及联合使用传统的上腹部MRI准确的检查出21例病人的远端胆管狭窄的存在及部位，检出率为100%（21/21），而ERCP的检出率为95%（20/21）。
结论和讨论：ERCP在确定远端胆管有临界狭窄时作用有限，MRCP具有非侵入性的特点及曲面断层的能力，在诊断远端胆管狭窄时不需要造影剂，在存在胆总管临界狭窄时可显示整个胆管树，而ERCP的应用是尽量减少侵入性外科手术而获得组织学标本。
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| 11.超声内镜引导下胰腺细针穿刺的诊断有效性和准确性
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Afify AM, al-Khafaji BM, Kim B, et al. Endoscopic ultrasound-guided
fine needle aspiration of the pancreas: Diagnostic utility and accuracy.
Acta Cytol, 2003,47(3):341-8.
目的：超声内镜引导下的细针穿刺活捡(EUS-FNAB)被认为是胰腺肿瘤诊断与分期的一种安全可靠的手段。该研究回顾性地评估了胰腺EUS-FNAB的诊断有效性和准确性，同时评价了运用Diff-Quik染色定位时的潜在细胞学缺陷。
实验设计：从病理部门筛选出1995年到1998年之间的胰腺EUS-FNAB病例。所有这些患者均通过带有FNAB设备的线性超声内镜进行研究。所有病例的标本即时评估通过病理学者运用空气干燥切片和Diff-Quik染色。每病例平均取样5处（3到9处不等）。
区别出5种细胞学类别：无法诊断、良性、非典型、疑似及恶性。回顾这些病例的超声内镜疾病分期，组织学相关性和临床随访。
结果：研究共评估了连续69例胰腺FNAB。患者平均年龄65岁（范围从36岁到83岁），由38名女性与31名男性组成。40名患者可获得组织学相关性资料，有29名可获得随访资料。细胞学诊断包括：31例恶性、8例疑似、6例非典型、20例良性和4例未诊断。43例为真阳性，9例为真阴性，2例假阳性，11例假阴性。整体敏感性80%，特异性82%。
结论：研究表明胰腺EUS-FNAB细胞学评价具有80%的敏感性和82%的特异性。假阴性诊断通常由于采样不当所致。病变部位采样不足时可导致无法诊断。EUS-FNAB下的原位细胞学评估有助于标本诊断的准确性。病理学者应进行Diff-Quik染色标本评估的培训。
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| 12.CYP2C19遗传药理学在质子泵抑制剂治疗胃食管反流性疾病的临床使用：不同的等位基因预测胃酸抑制，但不是食管的酸暴露或反流症状
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Egan LJ, Myhre GM, Mays DC, et al. CYP2C19 pharmacogenetics in the
clinical use of ptoton-pump inhibitors for gastro-oesophageal reflux
disease: variant alleles predict gastric acid suppression, but not
oesophageal acid exposure or reflux symptoms. Aliment-Pharmacol
Ther, 2003,17:1521-1528.
背景：质子泵的抑制剂的代谢失活率是由CYP2C19的多态性决定的，目前还不知道CYP2C19不同的等位基因是否影响胃食管反流性疾病中质子泵抑制剂的治疗反应。
目的：判断CYP2C19基因型是否与GERD用质子泵抑制剂治疗的临床疗效有关。
方法：对进行不卧床胃食管Ph监测的GERD的患者进行CYP2C19多态性的基因型测定。
结论：共研究有60个病例，44例有两个野生型等位基因，15例有一个不同等位基因，1例有两个不同的CYP2C19等位基因，一个不同的等位基因的存在很显著的与质子泵治疗期间胃酸突破现象发生率低有关（优势比5.14，95%可信区间（CI）1.17——22.61），一个不同等位基因的存在与食管内酸暴露较低的发生概率（优势比2.50，95%可信区间
0.60——10.52）或症状的出现（发生率比数1.06，95%可信区间，0.54——2.06）无关。
结论：这些结果提示不同于胃酸分泌的其他因素是GRED患者反流的重要决定因素。这表明CYP2C19基因型测定在质子泵抑制剂治疗GRED中是没用的，可能除了判定患者是否有胃酸过少和随之产生的高胃泌素血症的危险。
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| 13.胃食管反流性疾病：新的治疗方法
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Philip O.Katz, MD, FACP, FACG. Gastroesophageal reflux disease:
new treatments. Reviews in Gastroenterological Disorders, 2002,2(2):
66-74.
摘要：对于胃食管反流性疾病患者的基本治疗终点是症状的完全缓解及生活质量的改善。西沙必利从市场的撤退造成了促动力药物的真空状态，几乎没有什么有前景的药物。研究者们正考虑将抑制反流的药物应用于临床试验，但到目前为止还都无法实现。质子泵抑制剂（PPIs）仍是抑酸治疗的主要药物，可使症状完全缓解并使腐蚀性食管炎治愈。以埃索美拉唑（esomeprazole）为原型的同分异构技术（isomeric
technology）代表了PPI药理学的新进展。抗反流外科治疗现在更易为病人所接受，与开放性胃底折叠术（open fundoplication）相比，其住院时间缩短，发病率减少，但当合适剂量的抗分泌药物被应用时，外科治疗至多也就是和药物治疗效果相等。
最近FDA推荐两种内镜治疗方法治疗胃食管反流性疾病：射频能量传输至食管胃连接处；经口可折叠性内镜缝合（transoral flexible
endoscopic suturing）。在我们还没有足够的证据证实内镜治疗的结果可与安全、高效的药物治疗相比之前，对于这些技术的应用都应具有选择性。
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| 14.中国人群胃食管反流病诊断的症状调查问卷
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Wong WM, Lam SSSK, Lai KC, et al. A validated symptoms questionnair
(Chinese GERDQ) for the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease
in the Chinese population. Aliment Pharmacol Ther, 2003,17:1407-13.
背景和目的：完善一个关于中国人群胃食管反流病（GERD）的症状调查问卷。
方法：100名中国GERD患者及101名健康对照者参加一份有20个项目的关于GERD的中文调查表（中国人群GERD调查表）。GERD患者的生活质量由SF-36评估。新近诊断为GERD的35名患者指定应用标准剂量质子泵4周。调查表由治疗前、治疗后4周和治疗后8周组成。调查表的构思、内容、格式、判断标准和可信度已经过评估。
结果：经过logistic回归分析选定的7个项目能说明GERD患者和对照组的大多数差异，且具有良好的重复性和内在一致性。以大于或等于12来区分对照组和GERD患者，其敏感性和特异性分别为82%和85%。中国人群GERD调查表与SF-36的五个部分呈负相关，同时可以区分应用PPI后症状改善或停用PPI后症状恶化的患者。
结论：中国人群GERD调查表可以应用于GERD的流行病学研究，以评估GERD患者的发病率及严重性，以及GERD的介入干预研究。
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上海交通大学附属第一人民医院消化科 李磊 综述 王兴鹏 审校
胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一，临床预后差，5年存活率不超过5%。虽然胰腺癌高侵袭性生长行为的成因至今未明，但大量研究提示，生长因子受体及其介导的信号转导异常在胰腺癌形成及细胞分化过程中扮演了重要角色，本文就其研究进展作一综述。
1. TGF-β受体及其介导的信号转导
转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）最初被认为是一种在体内促恶变的生长因子。现在认为TGF-β在正常细胞和肿瘤细胞中均具有多种生物学功能，包括细胞生长的调控、细胞分化、血管生成、细胞侵袭、细胞外基质形成以及局部免疫作用[1]。TGF-β通常以前体形式合成，经蛋白酶水解后才能形成具有生物学功能的活性蛋白。细胞表面广泛分布的高亲和力TGF-β受体有TβRⅠ、TβRⅡ和TβRⅢ，分子量分别为55KD、80KD和280KD。TβRⅡ与配体结合后和TβRⅠ形成信号受体复合物，TβRⅠ和TβRⅡ的杂二聚化可激活TβRⅡ，进而磷酸化TβRⅠ激酶使之活化。TβRⅢ通过其去糖基化核心蛋白与TGF-β结合，胞内区较短，无信号转导功能，它的主要作用是调节TGF-β和TβRⅡ的结合。
研究证明，Smad家族在胞内转导TGF-β信号。Smad家族可分为三个亚群，第一亚群包括Smad1-3、Smad5和Smad8，传递某种特定信号，如TGF-β信号；第二亚群为Smad4，可与传递路径中的Smad结合；第三亚群包括Smad6和Smad7，具有拮抗Smad信号转导作用[2]。Smad2或Smad3被活化的TβRⅠ磷酸化后与Smad4异二聚化，之后异二聚体转移至核内启动基因转录。Smad6和Smad7也可与活化的TβRⅠ结合，从而阻断Smad2或Smad3磷酸化以及其后的信号传导[3]。
有学者报道，TGF-β可通过两种机制抑制胰腺癌细胞生长，一是Smad依赖性的肿瘤生长抑制机制；二是TGF-β抑制了细胞外信号调节激酶的活化和入核过程。而在一些肿瘤中却发现TGF-β呈高表达[4]，这是由于肿瘤细胞丧失了对TGF-β抑制生长信号的反应能力[5]。研究发现，TGF-β和TβRⅡ在胰腺癌中均过度表达，且与患者预后不良密切相关，而TβRⅠ呈低水平。用TβRⅠ基因转染至T3M4胰腺癌细胞株可使TGF-β对其生长抑制作用得以恢复[6]。另外，Smad4基因突变亦可招致TGF-β信号转导障碍。体外实验发现，COLO细胞株转染Smad6和Smad7基因后完全丧失对TGF-β的反应性，在Smad6和Smad7高表达的细胞中，TGF-β可诱导合成PAI-1，从而促进肿瘤的侵袭和转移[7]，提示虽然TGF-β的生长抑制信号发生障碍，但其依然能促进转移相关基因的表达，另外，肿瘤细胞来源的TGF-β可以旁分泌方式促进血管形成、抑制肿瘤免疫。曾经有学者设想TGF-β可能也具有增加细胞粘附分子和细胞外基质成分（如纤维连接素、胶原、层粘素）合成的功能，从而提高肿瘤细胞转移的潜力。
2. EGF受体及其介导的信号转导
表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是一种低分子量多肽，将其注射入动物体内引起多种上皮组织增殖，提示EGF可维持上皮组织细胞不断更新，此外，它还具有抑制胃酸分泌，促进组织修复等生理功能。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种170KD的糖蛋白，存在于多种细胞膜表面，其特点是配体依赖性酪氨酸激酶活性，EGFR包括胞外配体结合区（富含半胱氨酸）、跨膜区和具有酪氨酸激酶活性的胞内区。当配体与胞外区结合后，EGFR形成二聚体，胞内区的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的受体通过胞内的多个蛋白分子将信号传至胞内，传递路径大致为EGF→EGFR→接头蛋白（Grb2等）→sos（ras的鸟苷酸交换因子）→ras蛋白→raf（MAPK
kinase kinase）→MEK（MAPK kinase）→MAPK[8]，MAPK移位至核内活化c-jun和c-fos，从而影响细胞增殖。
实验证明，EGF、EGFR在胰腺癌中同时高表达，且体外胰腺癌细胞培养结果显示，培养液保持不变的癌细胞增殖率高于培养液频繁更换的癌细胞以及培养液中含有EGFR酪氨酸激酶活性抑制剂的癌细胞，提示自分泌机制在胰腺癌细胞增殖过程中具有重要作用。另有文献报道，EGF能明显增强胰腺癌细胞的增殖能力，而应用EGFR的酪氨酸激酶抑制剂PKI166可显著抑制胰腺癌细胞株在裸鼠体内的生长和转移[9]。Lee等[10]报道用黄酮类化合物与胰腺癌细胞共培养后，EGFR酪氨酸激酶活性显著下降，并能降低细胞内多种蛋白的磷酸化水平，随着作用时间的延长，肿瘤细胞发生凋亡，若以EGF取代黄酮类化合物则可逆转上述变化，提示鉴于EGFR介导的信号对胰腺癌细胞增殖的重要作用，干预肿瘤细胞信号传导有希望成为未来一种有效的抗肿瘤治疗途径。
3. FGF受体及其介导的信号转导
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是一种肝素结合多肽生长因子，能活化跨膜的酪氨酸激酶活性受体，作用涉及促有丝分裂、细胞分化和血管形成[11]。介导FGF信号的受体为双受体系统，分别为传递FGF信号的高亲和力的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体FGFR以及促进FGF和FGFR结合的低亲和力的硫酸乙酰肝素-蛋白多糖（HSPGS）。FGFR包括免疫球蛋白样的胞外区、跨膜区和具有酪氨酸激酶活性的胞内区。与配体结合后，FGFR二聚化，从而胞内区的酪氨酸残基发生磷酸化，同EGFR一样，其促增殖信号主要也通过ras→raf→MAPK途径传导。
在胰腺癌中，FGF的高表达常见于晚期癌，且与患者预后不良密切相关，FGFR在胰腺癌中也呈明显的上调水平[12]。有学者报道[13]，HSPGS除在癌细胞内和癌细胞周围可见高表达外，利用HSPGS
mRNA技术可抑制FGF对胰腺癌细胞的增殖作用。Wagner M等[14]认为胰腺癌的发生是过度激活FGFR介导的信号所致，将无功能的FGFR转染至PANC-1细胞可致FGF信号传递受阻，并能降低该肿瘤细胞在裸鼠体内的生长能力。
4. NGF受体及其介导的信号转导
神经生长因子（nerve growth factor，NGF）为亲神经蛋白，参与中枢和外周神经系统中多种神经细胞的分化以及维持神经系统、免疫系统和内分泌系统之间相互作用的稳定性。NGF能刺激肿瘤生长、侵袭和转移。TrkA是NGF的高亲和力受体，二者结合后引起TrkA的磷酸化以及细胞内信号传导途径的激活，从而发挥多种生物学功能[15]。
Zhu[16]等报道，NGF和TrkA mRNA在胰腺癌组织中的水平显著高于正常胰腺组织，尽管NGF强表达于胰腺癌细胞胞浆，TrkA的表达部位却存在于胰腺神经周围而不在癌细胞，通过组织病理学分析，同时高表达NGF和TrkA的肿瘤易见其神经周围的癌细胞浸润，而且NGF和TrkA表达增高与剧烈疼痛密切相关，提示NGF/TrkA信号途径可能对于胰腺癌细胞沿胰腺神经播散以及神经周围癌细胞浸润过程具有重要意义。
5. 其它
胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）作用涉及多种细胞系细胞分化和增殖，且在肿瘤细胞的生长调控中具有重要意义。IGFs受体（insulin-like
growth factor receptors，IGFRs）可分为IGF-ⅠR和IGF-ⅡR两种，其中IGF-ⅠR与肿瘤关系密切。有学者报道，在灶性胰腺癌中，IGF-ⅠR表达上调，且与癌细胞的侵袭和转移能力密切相关[17]，异常表达的IGF-ⅠR经MAPK、PI3K和另外一条未知通路将IGF-Ⅰ信号传至胞内，抑制了细胞凋亡[18]，而IGF-ⅠR基因突变的胰腺癌细胞则对化疗药的敏感性增强[19]。血管内皮生长因子（vascular
endothelial growth factor，VEGF）及其受体flk-1/KDR和flt-1在胰腺癌细胞中呈高表达，且VEGF可上调capan-1细胞株MAPK磷酸化和c-fos水平，而应用VEGF受体抑制剂PTK787和MAPK抑制剂PD98059则阻断了VEGF的生长刺激作用[20]，提示VEGF及其受体亦通过MAPK通路促进胰腺癌细胞的生长和增殖。
6. 前景
近年来，随着现代分子生物学技术发展，胰腺癌的发生、发展机制不断地得以阐明。基于本文所述，多种受体及其介导的信号在胰腺癌中发生异常，导致癌细胞增殖、肿瘤侵袭以及对抗肿瘤非手术疗法产生抵抗性。受体及其介导信号的靶向治疗作为一种新的抗肿瘤疗法，可从多个环节特异性的抑制肿瘤的发生、发展，将有望成为有效的治疗措施而广泛应用于临床。
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2.n-6脂肪酸、n-3脂肪酸在肿瘤发生中的作用及其机制
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上海交通大学附属第一人民医院消化科 赵崧 综述 王兴鹏 审校
近几十年，营养、生化及其他领域大量实验研究充分证实饮食中的脂肪在肿瘤发生中发挥重要的作用。这些研究同时揭示了一个现象：摄入富含n-6脂肪酸如亚油酸（LA）的饮食可增加多种肿瘤的发生率并促进动物模型体内的移植瘤生长[1]；而摄入富含n-3脂肪酸如α-亚麻酸（LNA）、二十二碳六烯酸（DHA）及二十碳五烯酸（EPA）的饮食却抑制肿瘤发生及动物模型移植瘤的生长[2]。一些学者在体外实验中也得出了相似的结果。
1．n-6脂肪酸与n-3脂肪酸
脂肪酸由一端为羧基的碳氢链构成。在饱和脂肪酸中所有的碳原子以单键相连而不饱和脂肪酸中一些碳原子间以双键连接。n-6与n-3脂肪酸的区别在于距离碳氢链甲基端的首个双键位置。n-6脂肪酸自甲基端起始的首个双键位于第6、7位碳原子间；而n-3脂肪酸自甲基端始的首个双键位于第3、4位碳原子间。由于人体自身不能够在脂肪酸n-6和n-3的位置去饱和，故两者皆为必需脂肪酸（EFA）而只可以从饮食中获得。大多数n-6脂肪酸在饮食中以LA[18:2(n-6)]的形式被摄入，主要来源于植物油如玉米、番红花和大豆，也来源于肉类。另一些n-6脂肪酸以花生四烯酸（AA）[20:4（n-6）]形式摄入，来源于肉类。n-3脂肪酸可以LNA[18:3（n-3）]形式来自植物油，特别是芸薹和大豆及一些绿叶植物。而大量存在于冷水鱼类中的EPA[20:5（n-3）]和DHA[22:6（n-3）]也是n-3脂肪酸的来源。n-6与n-3脂肪酸在饮食中被摄入后均可被合成到膜磷脂中或被延长和去饱和生成更长链的脂肪酸，但重要的是两者间却不能相互转化。相同的酶系统以两者为底物产生不同的细胞因子。另外，LNA、EPA和DHA均通过竞争去饱和酶结合位点抑制LA向AA转化。
二十碳的脂肪酸（EPA和AA）从膜磷脂上被磷脂酶A2分解下来用于二十烷类的生成。EPA或AA通过环氧合酶（COX）作用产生前列腺素（PG）和血栓素（TX）；通过脂氧合酶（LOX）作用产生白三烯（LT）及其他一些细胞因子。AA经过上述途径的代谢产物在大多数组织中显示出促炎和促增殖的作用，而COX和LOX催化EPA的一系列不同的产物却没有这些功能。这种结构上的细微差别却导致显著的功能差异，其机制需深入的研究。
2．n-6脂肪酸与肿瘤发生
摄入富含LA的饮食在流行病学研究中显示出增加乳癌等肿瘤生成的危险性[3]，在动物体内实验中也证实LA的促肿瘤生长作用[4]。此外尚有研究发现其在体外试验中同样也对肿瘤细胞的生长具有促进效应[5]。AA的饮食摄入虽未显示能直接刺激体内肿瘤的生长，但在流行病学研究中被认为是多种激素反应性肿瘤的高危因素，而且AA通过COX-2及几种LOX的代谢产物已被大量实验证实具有促进肿瘤发生与发展的作用[6]。LA也可以在体内转化为AA从而通过上述酶类代谢产生各种具促增殖作用的细胞因子。
n-6脂肪酸对于肿瘤发生的作用似乎存在着多重机制在运作，其中AA和LA通过COX-2和LOXs途径的代谢研究较多。不同的研究揭示了不同的机制，主要涉及到以下方面。
2.1．COX-2途径
研究表明，不同数量和组分的高脂饮食促进肿瘤发生的效应与其促进COX-2表达的效应呈正相关。一般认为n-6脂肪酸可显著促进COX-2的表达，与肿瘤关系密切。众所周知COX-2在多种肿瘤细胞中存在过度表达并已成为肿瘤预防药物研发的一个主要目标。非甾体类抗炎药(NSAIDs)，选择性COX-2抑制剂可通过抑制AA代谢的COX-2途径具有肿瘤预防作用[7]。Sammon认为，玉米中含有的非酯化亚油酸可以促进食管黏膜中PGE2合成增加，这可能是人群中食管癌的发病率与食用玉米量正相关的重要原因之一[8]。
COX-2调节肿瘤发生和发展的可能机制涉及抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤新生血管形成，并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
而其调节肿瘤细胞增殖和凋亡的可能途径则通过其下游的各种PGs及TXs结合相应的受体，包括膜受体（G蛋白偶联受体）和核内受体（过氧化物酶增殖物活化受体），而发挥其相应的效应。其下游涉及到多条不同的胞内信号传导途径和凋亡调节因子（如bcl-2，MAKs-ras，caspase-3）从而达到促分裂及抑制凋亡等作用[9]。
2.2．LOXs途径
正如COX催化AA产生PGs，LOXs调节AA及亚油酸代谢产生生物活性产物羟基二十碳四烯酸（HETEs）和羟基十八碳二烯酸（HODE）。不同的LOX产物在实验模型中无论是体内还是体外都与肿瘤生成有关，从中通过调节LOXs代谢可达到抗癌的效果。运用可调节LOX活动的天然产物，姜黄色素、多酚，以及治疗炎症性疾病的人工合成LOX抑制剂都显示出抗肿瘤效应[10]。
在AA代谢途径中某些LOXs形成不同的代谢产物从而促进肿瘤形成。5-LOX代谢AA生成LT，其在很多不同肿瘤组织中（包括前列腺癌、肺癌及胰腺癌等）存在着过度表达，并且这种过度表达抑制了细胞的凋亡[11]。血小板型12-LOX的mRNA和蛋白在前列腺癌、黑色素瘤及其他一些肿瘤细胞株中的表达也都有所增高，并与肿瘤新生血管形成和肿瘤侵袭转移相关[12]。
其中不同的信号级联显示与LOX调节的肿瘤细胞存活有关。首先是Bcl蛋白家族—线粒体细胞色素C释放—caspase级联反应。以5-及12-LOX抑制剂处理肿瘤细胞株显著干扰了抗凋亡蛋白（如Bcl-2，Mcl-1）和促凋亡蛋白（Bax）之间的平衡，使促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值增高触发线粒体释放细胞色素C，继而激活caspase级联导致凋亡[13]。其次是细胞外调节激酶级联（MEK/ERK）。众所周知MEK/ERK信号传导途径的激活抑制凋亡，有研究显示LOX代谢产物，5-HETE，12-HETE和LTB4刺激MEK/ERK磷酸化[14,15]。LOX活化与凋亡抑制间的第三条途径涉及到三磷酸肌醇激酶（PI3-K）/AKT级联反应，PI3激酶/AKT通过Bad的磷酸化使细胞躲避凋亡。Bad是Bcl-2家族中的一个促凋亡成员，可以取代Bax与Bcl-2或Bcl-xl结合导致细胞死亡。已有研究表明5-HETE和LTB4均可激活PI3激酶/AKT级联反应[15]。
2.3．其他
有报道AA本身可激活核因子NF-κB从而抑制凋亡[16]，LA本身也可通过阻断Fas的介导而抑制结直肠肿瘤细胞凋亡[5]，其间是否涉及到上述途径下游产物尚不得而知。AA和LA尚能降低侵袭性肿瘤细胞中nm-23的表达，nm-23是一个肿瘤转移抑制子基因，其表达下降后肿瘤细胞侵袭性显著增加[17]。
3．n-3脂肪酸与肿瘤发生
动物模型研究证明摄入n-3脂肪酸可减缓移植瘤的生长，提升化疗效果并降低化疗副作用[18]。流行病学研究亦表明消费高含量n-3脂肪酸饮食的人群相比消费低含量n-3脂肪酸的人群乳癌、前列腺癌及结肠癌发生率明显下降。体外实验中也有EPA和DHA抑制细胞恶性增殖的报道[19]。
n-3脂肪酸抑制肿瘤生长涉及许多机制，相同机制不仅适用于对原发性肿瘤的抑制，也适用于对转移性肿瘤生长的抑制。
3.1．改变COX和LOX代谢途径
n-3脂肪酸可抑制COX-2的诱导表达。在AOM诱导大鼠结肠癌动物模型过程中加用玉米胚芽油或红花油（主要为n-6脂肪酸）使结肠癌发生率增加；而加用鱼油（n-3脂肪酸）可抑制LA转化成AA以及AA进一步转化成PG，降低了结肠癌发生率[20]。EPA和DHA有效地与AA竞争COX和LOX，产生不同的三系PG和五系LT，他们比AA代谢产生的二十烷类具有较少的促炎和促增殖作用。所以n-3脂肪酸不仅减少COX-2的生成，尚改变COX-2的产物类型。亦有报道n-3脂肪酸通过抑制NF-κB间接减少COX-2表达。
3.2．抑制有丝分裂效应
至少有三条途径参与n-3脂肪酸的抑制有丝分裂效应。LA和AA活化蛋白激酶C诱导细胞分裂，而有研究表明在结肠癌发生中EPA和DHA可逆转蛋白激酶C活动抑制细胞分裂[21]。并且n-3脂肪酸可降低ras癌基因的活动[22]和AP-1癌基因表达[19]，该两者已被明确在肿瘤细胞中活动频繁而刺激分裂。
3.3．促进肿瘤细胞凋亡和分化
COX-2及5-LOX的表达已被证明抑制肿瘤细胞凋亡，n-3脂肪酸除了改变上述两途径促进凋亡尚通过阻断NF-κB活化促进凋亡[23]。众所周知Bcl-2家族在调节细胞凋亡中的作用，DHA还可以使Bcl-2家族抑制凋亡的基因去活化而增加促凋亡因子的表达[24]。此外n-3脂肪酸还显示具有促进乳癌细胞向更高程度分化的作用[25]。
3.4．其他
尚有报道n-3脂肪酸抑制肿瘤新生血管形成和肿瘤的侵袭，可能与其抑制n-6脂肪酸通过COX和LOXs途径的代谢产物生成有关；而n-3脂肪酸的代谢产物不具备刺激血管生成的作用[26]。
4．展望
近年来国内饮食结构西方化，其中脂肪的含量显著较过去增高，伴随着一些肿瘤如结肠癌、乳腺癌及胰腺癌等发病率显著增加。减少饮食中饱和脂肪酸的消费已经引起了重视，但在不饱和脂肪酸中n-6脂肪酸的比例显著大于n-3脂肪酸是对人体不利的。饮食中n-3脂肪酸与n-6脂肪酸的比值决定了n-3脂肪酸在肿瘤发生发展机制中的竞争优势。通过这篇综述可以很明显地得出结论，降低n-6脂肪酸摄入并增加n-3脂肪酸摄入将会是更合理的饮食。在必要的情况下尚可定期补充富含n-3脂肪酸的食物（如冷水鱼类）或直接补充该营养剂。除了涉及COX-2途径的方面以外，n-6脂肪酸和n-3脂肪酸在肿瘤发生发展中的具体机制还需要进一步深入的研究。这些研究将会帮助我们更好地调整膳食结构中的脂肪消耗，以利于肿瘤的饮食预防。
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3.生长抑素对消化系非内分泌肿瘤的治疗作用及其机制 |
上海交通大学附属第一人民医院消化科 刘丽燕综述 王兴鹏审校
生长抑素（Somatostatin，SS）是一种环状的多肽类激素，最初是从羊和猪的下丘脑中分离出来，因可强烈抑制垂体分泌生长激素而得名，此后发现其广泛分布于胃肠道及中枢神经系统。它在人体内具有广泛的生物学效应，主要表现为抑制作用，同时对人体多种激素的分泌具有重要调节作用。大量研究表明生长抑素及其类似物具有抗肿瘤活性，不仅能抑制内分泌肿瘤的增殖，对许多实体肿瘤，如胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌等亦有抑制作用[1]。
1、 生长抑素（SS）、生长抑素类似物（SSA）及其受体
生长抑素有二种活性形式，即14肽生长抑素（SS-14）和28肽生长抑素（SS-28），二种形式不仅结构相似其生物学活性也相似，主要表现为抑制胃酸和胰腺外分泌，抑制多种胃肠胰腺激素如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等的释放，调节胆道和胃肠道蠕动，降低内脏门脉血流，减少肠道对水钠的吸收等。但局限性为作用广泛，选择性不强，且生物半衰期短，约3分钟。故人们设计并合成了多种生长抑素类似物，如奥曲肽（octreotide）、TT232、Lanreotide（BIM23014）、Vapreotide（RC-160）、Seglitide（MK678）等。它们具有作用单一，在某方面作用强大且半衰期长，作用持久等优点。如奥曲肽和RC-160可选择性抑制生长激素释放，而抑制胰岛素分泌和胰高血糖素释放的作用较小。
生长抑素是通过生长抑素受体（SSR）发挥作用的，生长抑素受体G蛋白偶联受体家族是具有7个跨膜区段的糖蛋白，它有SSR1-5五种亚型，其中SSR2又分SSR2A和SSR2B两种变构体。根据它们对配基亲和力的不同，又分为两类，一类为SSR1、SSR4，另一类为SSR2、SSR3、SSR5。后一类与人工合成的SSA，如奥曲肽，RC-160等的亲和力要比前一类强的多，不同的受体介导发挥不同的作用。SSR存在着上调和下调的现象，不同的受体介导的受体后作用机制也不同。
2、SS及SSR在消化系肿瘤中的表达
研究表明，SS和SSR存在于正常胃肠道组织和大部分胃肠神经内分泌肿瘤中，且多种实体肿瘤亦有不同程度的SS及SSR表达[2]。有资料显示90%类癌、87%血管活性肠肽瘤（VIP）、100%胃泌素瘤、100%胰高血糖素瘤、72%胰岛瘤和100%生长激素释放因子瘤（GRF）均有高亲和力和高密度的SSR表达，结肠癌、胃癌、外分泌胰腺癌、肝癌也有不同程度的SSR表达。同时研究也表明肿瘤周围血管床中也有高亲和力高密度的SSR表达。肿瘤组织及其周围血管中SSR较正常组织多，与SS亲和力大，有利于应用SS对肿瘤进行定位诊断。
在人类原发肿瘤组织中以表达SSR2、SSR5亚型为主，而SSR2是介导抗肿瘤作用的主导亚型，Vikic[3]曾研究报道4种受体SSR1-4在结肠癌中的表达强度顺序为SSR2>SSR1>SSR4>SSR3，以表达SSR2为主。SSA中以奥曲肽与SSR2的亲和力最强，故了解SSR在肿瘤中的表达及亚型分布对SSA用于肿瘤治疗有重要意义。
另有研究表明，组织中SS含量的降低可能与肿瘤的发生发展有关。吴佩[4]等进行大肠癌与胃泌素、生长抑素的表达及其比势研究中发现，SS表达的积分数为癌组织<癌近旁粘膜<癌远旁粘膜，并且与大肠癌不同组织类型、分化程度、分期有关。SS表达越低，大肠癌的恶性度越高，病期越晚，预后越差。王承党[5]等对有腹腔淋巴结转移的胃癌（A组）及无淋巴结转移的胃癌（B组）进行研究后发现，癌灶SS含量<癌旁和正常粘膜（p<0.05），但A、B两组间无统计学差异。A组癌灶SSR2基因表达明显低于癌旁和远处粘膜（p<0.01）。提示SS在胃癌的发生发展中起一定作用，而SSR2表达减少可能与胃癌的转移有关。Buscail[6]发现，正常结肠及结肠良性肿瘤组织中均有SSR的表达，在DukesB、C期的结肠癌中，其表达分别为50%和20%阳性，而在DukesD期结肠癌及其转移结节和FAP（家族性腺瘤性息肉病）中则无SSR的表达。此二例提示SSR表达减少可能是某些肿瘤的生物学特征之一，且可能分化较好的肿瘤才表达SSR多一些。
3、SS及SSA的抗肿瘤作用机制
3.1直接机制
SS及SSA通过与特异性的SSR结合，SSR被激活，并主要通过以下几个重要的信息传导途径而直接发挥抗癌作用。
（1）cAMP途径：在肿瘤组织中，cAMP含量增高能促进细胞增殖，而SS抑制腺苷酸环化酶的激活，使细胞内的cAMP浓度下降，并可抑制已增高的cAMP的作用，进而抑制肿瘤增殖。
（2）磷酸蛋白磷酸酶途径：SSR与配体结合后，上调PTP的活性，使酪氨酸激酶发生去磷酸化而失活，从而使MAPK等多种蛋白激酶被抑制，也进一步抑制癌基因c-jun、c-myc、c-fos的激活，抑制DNA、蛋白质合成，干扰细胞周期，发挥抗有丝分裂作用。Lee[7]等实验研究发现TT232能明显抑制胰腺癌细胞的生长及肿瘤的形成，其机制为TT232能显著增强PTP的活性，而使酪氨酸激酶活性下降。
（3）磷脂酰肌醇-3激酶途径：Charland[8]研究奥曲肽在体内抑制大鼠胰腺癌生长和体外抑制肿瘤细胞系AR4-2J增殖的机制时发现，SSR通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶以及上调p21和p27的表达，抑制PRb的磷酸化和E-细胞周期依赖激酶2复合体（cyclinE-cyclin-dependent
kinase 2 complexes）的活性，进而抑制了肿瘤细胞增殖。
（4）细胞内Ca2+变化：SSR2与SSR3通过抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用[9]。
3.2间接机制
多种生长因子及胃肠激素如表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、成纤维生长因子（FGF）、胆囊收缩素（CCK）、胃泌素等能刺激肿瘤生长。生长抑素及其类似物通过抑制这些生长因子的释放而发挥作用。Burghardt[10]在研究EGF、CCK及奥曲肽对胰腺癌Capan-2细胞株的作用中发现EGF可刺激体外培养的Capan-2增殖，而奥曲肽对其作用能加以抑制。
3.3促细胞凋亡
SS及SSA有抑制细胞周期和诱导细胞凋亡的作用，其可上调细胞周期依赖性激酶抑制剂p16，p21，p27，进而使细胞周期阻滞于G0-G1期，而不进入S期和G2期。Raderer[1]等的离体实验在Lanreotide的作用下肝癌进入S期的细胞与对照组比较比例明显减少（p<0.05）。且随着Lanreotide剂量增加，肝癌细胞凋亡数也明显增加，并成剂量依赖性。Vernejoul[11]通过转基因技术在SSR阴性的胰腺癌细胞中转入并表达SSR2后，可明显增加胰腺癌细胞的凋亡数，表明SS可直接致肿瘤凋亡。Ferjoux[12]认为SS的促凋亡途径涉及不同的转导通路，SSR1、4、5通过MAP激酶通路诱导细胞周期停止于G1期，SSR2、3分别通过P53依赖和非依赖性机制促进凋亡。
3.4抗肿瘤血管形成
SSA可通过抑制血管生成，减少瘤体血供而抑制肿瘤生长。它可通过受体后信号转导机制，抑制内皮细胞移行和增殖。单核细胞表达SSR2、3、5,SS通过与单核细胞上的SSR结合，抑制单核细胞游走，降低单核细胞对内皮细胞的趋化性，达到抑制内皮细胞的作用。IGF-1可促进血管形成，SSA可通过对IGF-1的抑制而抗血管形成。SS及SSA可抑制血管生长因子，如抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维生长因子（FGF）的合成，减少其表达进而抑制血管生成[13]。
3.5其它
Boros[14]等体外研究发现，SS能抑制胰腺癌细胞的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）及其转移酶的活性，并能增强一种转移酶抑制剂oxythiamine的活性，使胰腺癌细胞对葡萄糖的利用发生障碍，此也为其抑制机制之一。SS可提高大鼠网状内皮系统和淋巴系统的活性，增加自然杀伤细胞的活性，进而提高免疫功能[15]。
4、SS及SSA在消化系非内分泌肿瘤中的应用
80%-90%消化系非内分泌肿瘤中有高密度的SSR表达，而且大量的研究和临床实验也证明SS及SSA已成为治疗该种肿瘤的有效药物。在此不做过多的介绍，主要探讨一下SS及SSA在消化系非内分泌肿瘤中的应用。
4.1胃癌
Wang C[16]等对种植了人胃癌SGC-7901细胞系移植瘤的裸鼠，予以奥曲肽进行治疗，结果提示与对照组相比，治疗组癌细胞数量明显减少，且转移率远远低于对照组，提示奥曲肽可抑制胃癌的增殖及转移。其机制可能是下调了MMP-2的表达，减少VEGF生成进而抑制肿瘤血管形成。
近日Tang C[17]的体外实验表明奥曲肽与阿斯匹林联合可以明显的抑制裸鼠胃癌细胞增殖，单用奥曲肽的抑制率为60.6%，单用阿斯匹林为39.3%，二者联合则高达85.6%。其机制可能为奥曲肽通过SSR2、3发挥作用，而阿斯匹林则显著下调胃癌组织中环氧合酶-2的表达。提示联合用药可提高疗效。
4.2肠癌
大量体外和动物实验都证实了SS及SSA可抑制结肠癌的增殖。Szepeshazi[18]的离体实验提示表达SSR的结肠癌细胞株HCT-116，HCT-15和HCT-29，在AN-238（一种特异性细胞毒SS）的作用下，生长皆受到抑制。研究发现HCT-116表达野生型P53，而HCT-15和HCT-29表达突变型P53，二者皆转变为致癌基因，在AN-238作用下P53浓度虽未增加，却明显增加了其活性，充分发挥了抗癌作用。种植移植瘤的裸鼠在体实验亦提示AN-238能明显抑制HCT-116、HCT-15、HCT-29肿瘤细胞株的生长。
尽管奥曲肽体外和体内实验中被证明可以抑制肠癌的生长，但是许多临床实验却不是很理想。Cascinu[19]的临床实验提示对于未经治疗的肠癌、胰腺癌患者，奥曲肽的治疗无明显疗效。而对于已行化疗且效果不佳的患者，接受奥曲肽治疗却可延长其生存期。提示奥曲肽对已经过治疗的患者有一定的辅助增强作用，但此样本数较小，还需进一步研究以明确。
4.3肝癌
Jia WD[20]的最新实验研究表明，在体外，奥曲肽可抑制由VEGF刺激而引起的表达SSR3的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖和分化作用，进而抑制了新生血管形成。在体内，对种植了人肝癌LCI-D20细胞系移植瘤的裸鼠，奥曲肽充分抑制了其角膜新生血管的形成，且与对照组相比，治疗组动物的微血管密度明显下降。同时奥曲肽也显著抑制了LCI-D20肿瘤细胞的生长。细胞培养提示有高转移倾向的肝癌细胞MHCC97-H和低转移倾向的MHCC-97L对能抑制内皮细胞增殖的奥曲肽浓度都非常敏感，证明奥曲肽是有力的抗肿瘤血管形成药物，为奥曲肽作为肝癌一种有效而相对安全的辅助治疗提供了依据。张燕玲[21]等运用MTT比色分析法研究SS-8（善得定）对肝癌细胞生长的影响时，发现SS-8可抑制肝癌细胞SMCC-7721增殖，并存在量效和时效关系。
虽然许多肝细胞性肝癌（HCC）患者有SSR的表达，且以SSR2为主，但许多实验提示常规剂量的奥曲肽对于治疗进展期的HCC临床效果并不理想[22]。Dimitroulopoulos[23]近来的一项临床实验示41例进展期不能手术切除的HCC患者，治疗组28例（均表达高密度SSR）接受长效生长抑素类似物（LAR）的治疗，剂量为SS每8h
0.5mg皮下注射6W，至4-8W末时，予LAR 20mg肌注，至12W末时，每隔4W予LAR 30mg肌注。另取13例为对照组，结果发现虽αFP及肿瘤体积变化不明显，但治疗组和对照组的中位生存期分别为31W和16W，治疗组的生活质量明显提高，死亡危险性下降72%。
4.4胰腺癌
大量体外和动物实验表明，SS对表达SSR的胰腺癌有明显的抑制作用，可使肿瘤体积缩小，动物生存期延长，而对于SSR表达缺失的胰腺癌，SS的治疗效果不佳[24]。Raderer[25]的临床实验也提示14位胰腺癌患者，其体内癌细胞测不到SSR的表达，用LAR治疗后效果不理想，中位生存期仅为4月。可见SSR的表达，可能是SS在体内、体外抑制胰腺癌生长的必需环节之一。但约90%的人类胰腺癌缺少SSR的表达，也就缺失了SSR介导的抗增殖作用。
Willian[26]在体外利用腺病毒载体将编码了SSR2的基因转染入SSR阴性的胰腺癌细胞株Panc-1中，使SSR2
mRNA表达上调，进而在细胞表面稳定的表达了有功能的SSR蛋白。予以SS后与对照组相比基因转染的细胞株细胞数下降了70%，显著抑制了肿瘤细胞的生长。其机制可能是SSR基因导入后，能刺激一种自分泌负反馈环。导致SSR基因的激活，SS
mRNA转录增加，同时上调p16、p21、p27的表达，抑制E-细胞周期依赖激酶2复合物的活性，进而抑制细胞增殖和肿瘤的发生。Vernejoul[11]的体内实验也利用SSR2基因转染技术作用于进展期的胰腺癌和伴肝转移的胰腺癌，结果提示两组肿瘤的生长明显受抑制。其可能是通过抗肿瘤的旁观者效应促使胰腺癌细胞调亡和抑制肿瘤增生的。可见SS基因治疗为胰腺癌甚至是进展期的胰腺癌带来了希望。
5、小结
SS及SSA副作用小，血浆半衰期长，使用方便。大量研究表明其除用于治疗胃肠道神经内分泌肿瘤外，对胃癌，肝癌，肠癌，胰腺癌等非内分泌肿瘤亦有明显抑制作用，且随着转基因技术的进一步发展，将为胃肠道肿瘤的治疗开辟新的道路。
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上海交通大学附属第一人民医院消化科 杨佳芳 王兴鹏
摘要：高甘油三酯血症(Hypertrigliceridemia， HTG)是继胆源性和酗酒之后急性胰腺炎的又一重要病因。临床上常可见到I、IV、V型高脂血症患者出现甘油三酯显著上升，达到甚至超过1000-2000mg/dl后引起急性胰腺炎的发作或复发，但一般不诱发或加重慢性胰腺炎。已有高脂血症的患者在合并有血糖控制不理想、不适当的饮酒、服药时最容易发生高甘油三酯性急性胰腺炎。少数I、V型高脂血症患者可在没有其他危险因素的情况下诱发胰腺炎。有趣的是，高甘油三酯血症性急性胰腺炎血浆胰酶水平往往是正常或稍高，与临床及影像学表现不符。由于高甘油三酯血症性胰腺炎临床表现与其他病因的胰腺炎并无二致，因此治疗也基本相同,仅仅在饮食上要限制脂肪的摄入。临床实践证实将血浆甘油三酯水平降至1000mg/dl有助于阻断胰腺炎的进一步发展。血浆置换、脂质滤过、血液滤过用于治疗急性胰腺炎在临床中尚处于摸索阶段。
一． 脂质代谢、高脂血症与急性胰腺炎：
脂蛋白是一组大分子物质，根据密度不同可分成五种，即乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。他们有相似的组成成分，但比例各不相同。其中VLDL主要由甘油三酯构成，而LDL的主要成分是胆固醇。血浆甘油三酯（TG）有内源性和外源性两条生成途径，正常情况下外源性途径是甘油三酯的主要来源，即食物中的甘油三酯在胃肠道水解、吸收，形成富含甘油三酯的乳糜微粒，经过淋巴管进入静脉系统。内源性甘油三酯来自肝脏合成、分泌的VLDL。乳糜微粒和VLDL与载脂蛋白C-II（apoprotein
C-II）结合后在脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase， LPL）的参与下被外周组织如肌肉、脂肪细胞等摄取、分解、利用，释放能量或再合成TG。乳糜微粒通常在餐后1-3小时出现，8小时后被清除。但当血浆甘油三酯水平达到1000mg/dl时可持续存在。
高脂血症是指血浆脂质（包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯以及磷脂）含量的异常增高，通常是指血浆总胆固醇和/或甘油三酯含量的增高。又因为脂质不能在血浆中独立存在，需要和载脂蛋白结合成为脂蛋白而被运输，所以从这个意义上说，高脂血症就是高脂蛋白血症。根据病因可分为原发性（基因异常）、继发性（由其他疾病引起的）或混合性高脂血症（由以上两种原因共同导致的）。60年代Fredrickson提出根据电泳将高脂血症分为5种类型。1970年世界卫生组织在此基础上修改补充，共分I、IIa、IIb、III、IV、V6型，称为WHO分型。
早在1865年Speck就发现高脂血症和急性胰腺炎之间存在某种联系。据统计，50%以上的急性胰腺炎患者存在不同程度的高脂血症，约有4%-20%的急性胰腺炎患者血浆呈乳糜状。高胆固醇血症一般不引起急性胰腺炎，急性胰腺炎患者尤其是酒精性胰腺炎患者常有轻到中度的高脂血症。所以临床上我们需要分清哪些是胰腺炎继发高脂血症，哪些是高脂血症性胰腺炎。高脂血症性急性胰腺炎是指严重的高甘油三酯（HTG）超过1000mg/dl引起的急性胰腺炎。脂蛋白电泳证实V型高脂血症是最常见的类型，其次是IV型和I型。大量饮酒者可以出现甘油三酯中度上升，若超过1000mg/dl则可能诱发急性胰腺炎；妊娠、雌激素疗法、VitA疗法都可能使甘油三酯水平显著升高而诱发急性胰腺炎，但甲状腺功能减退和慢性肾功能不全引起的高脂血症不会增加胰腺炎的发病率。
二.高脂血症性急性胰腺炎的发生机制：
高脂血症引起急性胰腺炎的机制至今尚未完全阐明。1969年Havel 首先提出：高脂血症时，大量甘油三酯在胰脂酶的作用下生成游离脂肪酸，游离脂肪酸对胰腺腺泡细胞和毛细血管内皮细胞有直接的细胞毒作用；大量乳糜微粒聚集阻塞毛细血管，加重了胰腺缺血、酸中毒，线粒体肿胀、变形、膜通透性增加，导致胰腺缺血、炎症细胞浸润、组织坏死。Saharia等用富含游离脂肪酸的液体灌注动物的胰腺，发现胰腺水肿、出血、重量增加类似于用甘油三酯灌注，只是程度上加重了，发生的时间提前了，支持了高脂血症导致急性胰腺炎与游离脂肪酸对胰腺的损伤作用有关的假设。
三.高脂血症性胰腺炎的临床表现：
高甘油三酯血症所引起的急性胰腺炎在临床上主要表现为上腹痛、恶心和持续性呕吐，而血浆淀粉酶可以不升高。既往史中最常见的是糖尿病和肥胖，高达70%以上，其次是酗酒和胆石症，分别占23%和7%。另有约六分之一的患者没有糖尿病或酗酒史，而是由于药物或饮食引起的高甘油三酯血症，如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、口服避孕药、雌激素、糖皮质激素等，也可见于某些先天性脂蛋白脂酶异常的患者。
大多数急性胰腺炎患者在起病后24-48小时内TG水平显著下降。这是由于禁食使胃肠道来源的乳糜微粒数量减少，同时低热量静脉补液开始后肝脏合成、分泌VLDL也减少。此时蛋白电泳提示V、I型高脂蛋白血症，数周后重复该实验，则通常提示IV、V或III型高脂蛋白血症。
四.高脂血症性胰腺炎的诊断：
诊断高脂血症性急性胰腺炎关键是看血浆中的脂质是否显著上升，血浆是否呈乳糜状，同时要注意有无其他危险因素，如既往病史、服药情况、有无家族性高脂血症史等。值得注意的是，与其他病因的急性胰腺炎不同，50%以上的高TG性胰腺炎患者血、尿淀粉酶在正常范围，这可能与血浆中的脂质干扰或存在某种淀粉酶活性抑制因子有关，因为当血浆被稀释后，就会发现血淀粉酶显著上升提示急性胰腺炎的发生。这种抑制因子不是甘油三酯，因为超速离心祛除脂质并不能提高淀粉酶活性。尿淀粉酶/肌酐清除率虽较为准确、灵敏，但不便于临床使用。
根据高TG血症的原因不同，可将高脂血症性急性胰腺炎分为原发性和继发性两类。前者较少见，主要是原发性I、V、IV型高脂血症引起的；后者由饮食（如酗酒，肥胖）、药物（如口服避孕药、雌激素、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、蛋白酶抑制剂、普鲁泊福、脂肪乳剂等）以及代谢紊乱状态（如糖尿病、妊娠等）等继发的高脂血症诱发。此时TG水平升高主要是由于内源性TG增加，即VLDL增多引起的。而VLDL水平升高又与高胰岛素血症、胰岛素抵抗有关。
五.几种常见的高脂血症性急性胰腺炎：
（一）家族性高脂蛋白血症性引起的急性胰腺炎：
高脂蛋白血症分为5型，其中I、IV、V型中有甘油三酯的显著升高，可导致急性胰腺炎发生，大多数成人患者为IV、V型。I或V型高脂血症可独立引起急性胰腺炎的发生，而IV型往往在有其他危险因素存在使TG显著上升时才诱发急性胰腺炎。
家族性I型高脂血症（家族性脂蛋白脂酶缺陷症）和家族性载脂蛋白C-II缺陷症是由于LPL基因缺陷或血浆载脂蛋白C-II缺失，以高乳糜微粒血症为特征的常染色体隐性遗传疾病。婴、幼儿期即可发病，常见表现有黄色瘤、脂血症性视网膜炎、胰腺炎。甘油三酯和乳糜微粒水平取决于脂肪摄入情况。LPL和载脂蛋白C-II检测有助于明确诊断。基因序列测定可发现隐性携带者。
混合性家族性高脂血症（IV型）和遗传性高甘油三酯血症（V型）都是常染色体显形遗传病，多见于成年人，其基因改变尚不清楚，家族史对诊断有重要意义。混合性高脂血症不仅有TG的上升，还伴随有胆固醇的升高，一般没有黄色瘤，但冠心病较常人提前出现；遗传性高甘油三酯血症患者一般仅有TG水平上升，罕见黄色瘤，TG水平在200-500mg/dl左右。当有其他危险因素存在使TG显著上升（达1000-2000mg/dl）时才可能诱发急性胰腺炎的发生。
由于甘油三酯的水平在起病后24-48小时后迅速下降，故必须及时完成相关的实验室检查。
（二）继发性高脂血症性急性胰腺炎：
1.酒精：
当有酗酒史的急性胰腺炎患者发现血TG水平显著升高甚至血浆呈乳糜状时，往往很难判断这究竟是酒精引起的急性胰腺炎还是高脂血症引起的急性胰腺炎。Cameron等认为在上述人群中大多本来就存在某种脂质代谢紊乱。在急性胰腺炎发作期间，蛋白电泳提示为V型高脂血症，数周或数月后重复该实验，则通常提示IV型高脂血症。在急性发作期后数周再给他们高脂饮食，发现大多数人（11/12）的TG水平迅速上升超过500mg/dl，部分出现腹痛和血淀粉酶升高，TG降至正常后症状缓解。这充分证明急性胰腺炎是由严重的高脂血症所引起的，酗酒只是造成了一定程度的脂质紊乱。
少部分酗酒的急性胰腺炎患者平时并无脂质代谢异常，可能是大量饮酒抑制了游离脂肪酸的分解，使肝脏分泌VLDL增加，进而使血浆甘油三酯水平升高诱发急性胰腺炎。
2.糖尿病和酮症酸中毒（DKA）：
高甘油三酯血症性急性胰腺炎常有糖尿病病史，尤其好发于血糖控制不理想的糖尿病患者。脂蛋白脂酶（LPL）是外源性和内源性脂肪代谢的关键酶，可将乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯水解成甘油和脂肪酸，对血浆甘油三酯的清除起重要作用。1型糖尿病患者体内缺乏胰岛素，导致肝细胞分泌VLDL增多，LPL活性下降，引起高脂血症。2型糖尿病患者的高脂血症较1型更严重，可能与2型病人常见肥胖等因素有关。由于存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，LPL合成也受到抑制，同时游离脂肪酸更易酯化形成TG而不是氧化，造成严重的高甘油三酯导致急性胰腺炎的发生。Henzen等人的临床实践证实肝素和胰岛素能通过刺激LPL活性，加速甘油三酯的降解，缓解高甘油三酯血症。提示LPL合成不足、活性降低可能是糖尿病患者易发生高脂血症性胰腺炎的原因。
糖尿病的并发症之一酮症酸中毒（DKA）常常会掩盖同时存在的急性胰腺炎，因为在DKA时约有1/5的患者有血浆淀粉酶、脂肪酶的升高，但一般不超过正常上限的3倍。Nair等人连续观察了100例DKA，发现11例发生急性胰腺炎（CT诊断），其中至少4例是由高脂血症引起的，且高甘油三酯血症很快随着DKA的纠正而消失。运用Ranson评分法会过高估计胰腺炎的严重程度，腹部CT是较理想的诊断方法，而淀粉酶和脂肪酶在DKA合并急性胰腺炎时缺乏特异性。
3.妊娠:
妊娠期高脂血症性急性胰腺炎虽较为罕见，但因其危害性大、治疗上有其特殊性而越来越受到人们重视。妊娠期高脂血症好发于妊娠后期，尤其是平时有脂质代谢紊乱的患者，血浆TG显著升高，甚至有乳糜状血浆，最终导致急性胰腺炎的发生。现在认为妊娠期高脂血症可能与妊娠期高脂饮食、脂肪分解旺盛有利于肝脏合成VLDL、脂蛋白脂酶活性降低等因素有关。
六.治疗：
高脂血症性急性胰腺炎发作期间的治疗与其他病因的急性胰腺炎治疗基本相同，如禁食、营养支持、抑制胰酶分泌、改善胰腺微循环等。同时还要积极寻找高脂血症的原因并加以治疗，例如对I型高脂血症引起的急性胰腺炎患者要严格限制脂肪的摄入。
血浆置换治疗高脂血症引起的急性胰腺炎目前尚缺乏大规模的临床证据，Lennertz等曾对5例高脂血症急性胰腺炎患者进行血浆置换治疗，取得了满意的效果，加速了患者的康复，Furuya报道了2例，其中1例最终死亡。Dittrich等以血浆置换和/或低密度脂蛋白免疫吸附治疗82例妊娠期高脂血症性急性胰腺炎，结果甘油三酯的平均水平下降了27%，临床症状也得到了缓解。
脂蛋白脂酶（LPL）是外源性和内源性脂肪代谢的关键酶，可将乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯水解成甘油和脂肪酸，对血浆甘油三酯的清除起重要作用。临床实践证实肝素和胰岛素能通过刺激LPL活性，加速甘油三酯的降解，缓解高甘油三酯血症。Henzen等证实静脉用肝素和胰岛素治疗是安全而有效的治疗。Loo运用胰岛素治疗1例妊娠期高脂血症性急性胰腺炎，使其血浆甘油三酯水平安全的降至正常。
降脂药物在高脂血症性急性胰腺炎治疗中的地位正在被越来越多的人所认识。贝特类调脂药，如吉非诺齐、安妥明，可以降低血TG水平、同时升高HDL水平，是治疗原发性高甘油三酯血症的一线用药。它不仅能够直接升高LPL水平，而且能通过增加肝脏对脂肪酸的摄取、加速LDL颗粒的清除、刺激胆固醇的逆转运、减少HDL和VLDL的转换来减少肝脏TG的合成、降低血浆TG水平。他汀类调脂药，如氟伐他汀、氯伐他汀等，是HMG-CoA抑制剂，主要降低血胆固醇水平，也有一定的降TG的作用，但一般不作为高甘油三酯血症的首选，值得注意的是大剂量使用，尤其是和贝特类合用时可能发生致命的横纹肌溶解症。烟酸可以通过抑制VLDL分泌而降低血TG浓度，但效果不如贝特类调脂药。
七.预防复发：
针对引起高脂血症的原因进行控制，对家族性I型高脂血症、家族性载脂蛋白C-II缺陷症引起的急性胰腺炎患者尤其要严格限制脂肪的摄入，对其他类型的家族性高脂血症使用降脂药物，避免继发性高脂血症，如戒酒、控制体重、严格控制糖尿病患者的血糖、停用引起高脂血症的药物等。长期随访已证实适当的饮食控制和药物治疗是预防高脂血症性急性胰腺炎的有效途径。
总而言之，高甘油三酯血症(Hypertrigliceridemia， HTG)是继胆源性和酗酒之后急性胰腺炎的又一重要病因。血浆甘油三酯显著上升，超过1000mg/dl是引起高脂血症性急性胰腺炎的前提。判断高甘油三酯血症是原发的还是继发的，并寻找其基础病因对治疗和预防复发都有十分重要的临床意义。
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